A temporada segue uma equipe de cientistas dos centros de controle de doenças que viajam para um centro de pesquisa Ártico para investigar e conter uma potencial epidemia de vírus. Eles eventualmente encontram-se em uma situação calamitosa que poderia determinar o destino da humanidade.

Situado aproximadamente 15 meses após os eventos da temporada anterior, esta temporada segue os membros sobreviventes da equipe original de CDC como eles investigam um novo surto viral na remota ilha de St. Germain. Enquanto isso, eles tropeçam em um chumbo de culto antiquíssimo por um homem enigmático conhecido como irmão Michael. Os eventos desta temporada acontecem durante o curso de 14 dias, bem como várias "visões" da ilha 30 anos no futuro.